خبر

مخلوط هائپرليپيڊيميا گهٽ کثافت واري لپوپروٽين (LDL) ۽ ٽرائگليسرائيڊ سان مالا مال لپوپروٽين جي بلند پلازما سطح جي خاصيت آهي، جنهن جي ڪري هن مريض آبادي ۾ ايٿروسڪلروٽڪ دل جي بيماري جو خطرو وڌي ويندو آهي.
ANGPTL3 لپوپروٽين لپيس ۽ اينڊوسپيزيس کي روڪي ٿو، انهي سان گڏ ٽرائگليسرائيڊ سان مالا مال لپوپروٽين جي جگر جي جذب کي روڪي ٿو. ANGPTL3 غير فعال قسم جي ڪيريئرز ۾ ٽرائگليسرائيڊس، LDL ڪوليسٽرول، هاءِ ڊينسٽي لپوپروٽين (HDL) ڪوليسٽرول، ۽ نان-HDL ڪوليسٽرول جي گهٽ سطح هئي، انهي سان گڏ ايٿروسڪلروٽڪ دل جي بيماري جو گهٽ خطرو هو. زوداسيران هڪ ننڍڙي مداخلت ڪندڙ RNA (RNAi) دوا آهي جيڪا جگر ۾ ANGPTL3 جي اظهار کي نشانو بڻائي ٿي.

مخلوط هائپرليپيڊيميا جو مطلب آهي گهٽ کثافت واري لپوپروٽين ڪوليسٽرول (LDL-C) ۽ ٽرائگليسرائيڊ سان مالا مال لپوپروٽين جي بلند سطح. ٽرائگليسرائيڊ سان مالا مال لپوپروٽين (ڪائلومائڪرون، تمام گهٽ کثافت واري لپوپروٽين (VLDL)، ۽ باقي ڪوليسٽرول سميت) ايٿروسڪليروٽڪ بيماري جي ترقي ۾ اهم ڪردار ادا ڪن ٿا. مخلوط هائپرليپيڊيميا لاءِ ڪو به اثرائتو علاج ناهي.
بيٽس ٽرائگليسرائيڊ (TG) جي سطح کي گهٽائڻ لاءِ سڃاتل آهن، پر گهٽتائي محدود آهي. ساڳئي وقت، بيٽس سميت ٽي جي گهٽائڻ واريون دوائون (جهڙوڪ ايڪوساپينٽاينوڪ ايسٽڪ ايسڊ، وغيره) بلند ٿيل بقايا ڪوليسٽرول جي سطح جي ڪري ايٿروسڪلروٽڪ بيماري جي خطري تي ڪو خاص اثر نه ٿيون رکن. ان کان علاوه، اڳ ۾ ئي اسٽيٽين وٺندڙ مريضن ۾ پوئين مطالعي مان ظاهر ٿيو آهي ته گڏيل ٽي جي گهٽائڻ واريون دوائون دل جي واقعن جي خطري کي گهٽ نه ٿيون ڪن. اهي عنصر مخلوط هائپرليپيڊيميا جي علاج کي تمام ڏکيو بڻائين ٿا.
ANGPTL3 (اينجيوپوئيٽين جهڙو پروٽين 3) لپڊس ۽ لپوپروٽين ميٽابولزم کي منظم ڪري ٿو، جنهن ۾ TG ۽ غير-هاءِ-ڊينسٽي لپوپروٽين ڪوليسٽرول (HDL-C) شامل آهن، لپوپروٽين لپيس، اينڊوسپيز، ۽ گهٽ-ڊينسٽي لپوپروٽين (LDL) ريسيپٽر-انحصار هيپاٽڪ لپوپروٽين اپٽيڪ کي الٽي طور تي روڪيندي. اهو مليو آهي ته ANGPTL3 جي غير فعال ٿيڻ واري قسم لپوپروٽين لپيس ۽ اينڊوسپيز سرگرمي کي وڌائي ٿي، جيڪا بدلي ۾ اڪثر ڪيسن ۾ گهٽ پلازما لپوپروٽين جي سطح ڏانهن وٺي ٿي، انهن ۾ ٽرائگليسرائيڊ سان مالا مال لپوپروٽين (يعني چائلومائڪرون، باقي ڪوليسٽرول، VLDL، وچولي کثافت لپوپروٽين [IDL])، LDL، اعلي کثافت لپوپروٽين (HDL)، لپوپروٽين (a)، ۽ انهن جا ڪوليسٽرول جزا شامل آهن. هيٽروزائگس ماڻهو جيڪي هن قسم کي کڻندا آهن انهن ۾ ايٿروسڪلروٽڪ بيماري جو خطرو تقريبن 40٪ گهٽ هوندو آهي، ۽ ڪو به منفي ڪلينڪل فينوٽائپ نه مليو آهي. ANGPTL3 جگر ۾ ظاهر ٿئي ٿو، ۽ ان جي mRNA کي نشانو بڻائيندڙ جين سائليننگ ٿراپيون، جيڪي ننڍي مداخلت ڪندڙ RNA (siRNA) دوائن جي نالي سان سڃاتل آهن، هائپرليپيڊيميا لاءِ هڪ اميد افزا هائبرڊ علاج آهن.
12 سيپٽمبر 2024 تي، نيو انگلينڊ جرنل آف ميڊيسن (NEJM) هڪ ARCHES 2 مطالعي شايع ڪئي جنهن ۾ تصديق ڪئي وئي ته siRNA دوا زوداسيران مخلوط هائپرليپيڊيميا جي مريضن ۾ TG جي سطح کي خاص طور تي گهٽائي ڇڏيو [1]. ARCHES-2 هڪ ڊبل بلائنڊ، پليسيبو-ڪنٽرولڊ، ڊوز-رينج ايڪسپلوريشن فيز 2b ٽرائل آهي. مخلوط هائپرليپيڊيميا سان ڪل 204 مريض (روزو رکڻ واري TG جي سطح 150-499 mg/dL، LDL-C جي سطح ³70 mg/dL يا غير HDL-C جي سطح ³100 mg/dL) داخل ڪيا ويا. انهن کي زوداسيران 50 mg گروپ، 100 mg گروپ، 200 mg گروپ ۽ پليسيبو ڪنٽرول گروپ ۾ ورهايو ويو. مريضن کي هفتي 1 ۽ 12 تي subcutaneous انجڪشن مليا، ۽ هفتي 36 تائين فالو پروفيلڪسس حاصل ڪيو ويو.
بنيادي آخري نقطو بنيادي طور تي ٽي جي ۾ هفتي 24 تائين سيڪڙو تبديلي هئي. مطالعي مان معلوم ٿيو ته هفتي 24 تائين، زوداسيران گروپ ۾ ٽي جي سطحن کي دوز تي منحصر طريقي سان خاص طور تي گهٽايو ويو (هر دوز گروپ ۾ ٽي جي سطحن ۾ ترتيب وار 51، 57 ۽ 63 سيڪڙو پوائنٽس گهٽجي ويا، پليسبو گروپ ۾ انهن جي مقابلي ۾) (سڀني مقابلي لاءِ P <0.001). ANGPTL3 ۾ به ترتيب وار 54 سيڪڙو پوائنٽس، 70 سيڪڙو پوائنٽس ۽ 74 سيڪڙو پوائنٽس گهٽجي ويا. غير ايڇ ڊي ايل-سي جي سطحن ۾ 29 سيڪڙو پوائنٽس، 29 سيڪڙو پوائنٽس، ۽ 36 سيڪڙو پوائنٽس گهٽتائي آئي، اپوليپوپروٽين بي جي سطحن ۾ 19 سيڪڙو پوائنٽس، 15 سيڪڙو پوائنٽس، ۽ 22 سيڪڙو پوائنٽس گهٽتائي آئي، ۽ ايل ڊي ايل-سي جي سطحن ۾ ترتيب وار 16 سيڪڙو پوائنٽس، 14 سيڪڙو پوائنٽس، ۽ 20 سيڪڙو پوائنٽس گهٽتائي آئي، ۽ اهي نتيجا 36 هين هفتي تائين برقرار رهيا. هفتي 24 ۾، زوداسيران
200 ملي گرام گروپ ۾ 88 سيڪڙو مريضن ۾، روزو رکڻ وارو ٽي جي عام حد تائين گهٽجي ويو هو.

ڏينهن 1 ۽ 12 تي ڳاڙهي تير زوڊاسيران يا پليسيبو انتظاميه کي ظاهر ڪن ٿا.

24 هين هفتي ۾ روزو رکڻ واري ٽي جي سطح معمول تي گهٽجي وئي (150
(mg/dL يا گهٽ)
هر ستون هڪ مريض جي نمائندگي ڪري ٿو.

مطالعي ۾ اهو به ڏٺو ويو ته زوٽاسيران سڀني ڊوز گروپن ۾ محفوظ هو، صرف 2 مريضن خراب واقعن جي ڪري مطالعي کي بند ڪيو (پليسيبو گروپ ۾ 1 ۽ 100 ملي گرام زوٽاسيران گروپ ۾ 1). مطالعي جي آخر تائين زوٽاسيران گروپ ۾ سڀئي سنگين خراب واقعا بحال ٿي ويا، ۽ پليسيبو گروپ ۾ هڪ موت هئي. پريشاني جو واحد خراب واقعو پليسيبو جي مقابلي ۾ 200 ملي گرام زوٽاسيران گروپ ۾ HBA1c ۾ اضافو هو (بيس لائين کان هفتي 24 تائين اوسط تبديلي [±SD]، 0.38±0.66% بمقابله -0.03±0.88% اڳ ۾ موجود ذیابيطس وارن مريضن ۾). ذیابيطس کان سواءِ مريض 0.12±0.19% بمقابله -0.03±0.19% هئا.
خاص طور تي، مطالعي ۾ تقريبن سڀني مريضن (96٪) کي اسٽيٽين سان علاج ڪيو پيو وڃي (جن مان 37٪ هاءِ ڊوز اسٽيٽين هئا)، 1٪ کي پروپروٽين-ڪنورٽنگ اينزائم سبٽيليسن 9 انبيٽر (PCSK9i) سان علاج ڪيو پيو وڃي، ۽ 21٪ کي فائبريٽس سان علاج ڪيو پيو وڃي. تنهن ڪري، موجوده روايتي علاج جي ريگيمن جي بنياد تي زوڊاسيران جي اضافي اڃا تائين ڪافي لپڊ-گهٽائيندڙ اثرات حاصل ڪيا آهن، جيڪو مستقبل ۾ مخلوط هائپرليپيڊيميا جي علاج لاءِ هڪ نئون ريگيمن فراهم ڪري ٿو.
هفتي 24 تي، مطالعي ۾ زوٽاسيران جي 200 ملي گرام جي وڌ ۾ وڌ دوز پليسيبو جي مقابلي ۾ بقايا ڪوليسٽرول جي سطح کي 34.4 ملي گرام/ڊي ايل گهٽائي ڇڏيو. موجوده ماڊلز جي بنياد تي، هن گهٽتائي سان دل جي خراب واقعن ۾ 20 سيڪڙو گهٽتائي جي اميد آهي. زوڊاسيران ۾ مريضن ۾ دل جي واقعن جي خطري کي گهٽائڻ لاءِ سڀني لپوپروٽين جزن لاءِ مونوٿراپي طور استعمال ڪرڻ جي صلاحيت آهي. تنهن ڪري، ايٿيروسکلروٽڪ بيماري جي خطري کي گهٽائڻ ۾ هن دوا جي صلاحيت کي طئي ڪرڻ لاءِ وڌيڪ تحقيق ضروري آهي.
فيز 2b، ڊبل بلائنڊ، بي ترتيب، پليسبو-ڪنٽرول ٿيل MUIR مطالعي، جيڪو هڪ ئي وقت NEJM ۾ شايع ٿيو، مخلوط هائپرليپيڊيميا جي علاج لاءِ هڪ ٻي siRNA دوا، plozasiran استعمال ڪئي [2]. plozasiran APOC3 جي اظهار کي گهٽائڻ لاءِ ٺهيل آهي، جين انڪوڊنگ apolipoprotein C3 (APOC3)، جگر ۾ TG ميٽابولزم جو هڪ ريگيوليٽر، ان ڪري TG ۽ باقي ڪوليسٽرول جي سطح کي گهٽائي ٿو. مطالعي ۾ ڏٺل TG ۽ باقي ڪوليسٽرول جي سطحن ۾ گهٽتائي ARCHES-2 مطالعي ۾ مليل ساڳين هئي. تنهن ڪري، اهو اندازو لڳايو ويو آهي ته مخلوط هائپرليپيڊيميا جي مريضن ۾، ٻئي دوائون ٽرائگليسرائيڊ سان مالا مال لپوپروٽين ۽ باقي ڪوليسٽرول جي سطح کي گهٽائڻ ۾ ساڳيا اثر رکن ٿيون.
ٻن siRNA مطالعي جا نتيجا ظاهر ڪن ٿا ته هي دوائن جو هڪ تمام گهڻو اميد افزا طبقو آهي جيڪو مخلوط هائپرليپيڊيميا جي علاج لاءِ نوان آپشن آڻيندو ۽ مريضن ۾ دل جي نتيجن کي بهتر بڻائيندو.